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生物可降解镁合金支架未来的发展

作者:明镁科技 日期:2019-06-10

    血管疾病高危、难治,始终是导致人类死亡的最主要病因。而随着我国经济水平提高,老龄化步伐加快,心脑血管和外周血管疾病的发病率逐年上升,虽然目前尚未有明确统计,但有学者估计我国仅心血管病(高血压、冠心病、心力衰竭和脑卒中)患者数便可达2.3亿。血管疾病治疗主要包括外科手术、药物治疗及腔内治疗三种手段,随着材料制造水平的不断完善,血管腔内支架植入已逐渐取代传统外科手术,成为治疗血管疾病的主要手段。

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  血管支架的起源
  1964年,Dotter等首先提出了血管腔内治疗的概念,将球囊导管应用于血管狭窄的治疗中,1969年他研制出理论上的第一个支架,并在1983年改进设计出一种镍钛合金制造的可扩展支架,开创了血管支架的先河。1986年,法国Puel等植入了人类史上第一例冠脉内支架,起到直接支撑狭窄闭塞段血管,保持管腔血流通畅的作用,自此,血管支架正式进入临床。随着材料与工艺的发展,各种支架不断问世,已经完成了从金属裸支架(bare metal stents, BMS)、药物洗脱支架(drug eluting stents, DES)到生物可降解支架(bioresorbable stents, BRS)的三次升级进化。
  BMS的发明有效防止了经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)后血管急性回缩的发生,但其术后再狭窄率高达20%。为进一步降低支架内再狭窄率,科研人员将抗增殖药物涂覆在支架表面,从而出现了DES,DES有效解决了短期再狭窄的问题,广泛的试验及荟萃分析也证实了其优势,使其成为目前的主流选择。随着DES的临床广泛运用,随之而来的问题也逐渐暴露出来,特别是由于抑制血管内皮细胞生长导致的迟发性血栓形成,同时不可降解金属支架意味着机体内异物的永久残留,不但影响血管的正常舒缩性,也加速了远期再狭窄和动脉粥样硬化的发生。为了解决上述问题,生物可降解支架的概念应运而生,即扩张血管直至血管重塑完成后支架降解,被机体完全吸收,这一概念的提出也开启了腔内支架技术的第四次革命。现有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金属合金可降解支架。由于聚合物支撑力不足,且其降解会引起较重的局部炎症反应,并非可降解材料的完美选择,而可降解金属材料可在一定程度上避免上述问题,因此可降解金属支架更具应用前景。当前最受关注的可降解金属当属镁合金,可降解镁合金具有良好的生物相容性及较强的支撑力,同时可有效减少血管内膜增生、再狭窄、晚期血栓等问题,被誉为"革命性的金属生物材料",备受瞩目。
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  生物可降解镁合金支架的现状
  2003年,Heublein等首次应用镁合金AE21制作冠状动脉支架植入猪的冠状动脉中,结果显示AE21支架早期导致新生内膜增生,但血栓形成、炎症反应较少。其主要问题是支架主体降解速度过快,无法提供有效的力学支撑。随后,Biotronik公司对镁合金材料进行改良,用镁合金WE43研发了新一代可吸收金属支架(absorbable metalstent, AMS),动物实验结果显示,与普通支架相比,AMS可抑制内膜增生,同时减少血管管径丢失。Waksman等同样将AMS和不锈钢支架植入到猪冠状动脉中,得到类似结论,但由于镁合金降解周期过短,无法与有效治疗时间达成平衡,因此仍需改良镁合金成分及支架设计从而控制降解速度。
  2005年,镁合金支架首次进入临床,并应用于外周动脉。Peeters等运用镁合金支架治疗20例重症下肢缺血患者,结果表明其具有较好的生物安全性,3个月后血管通畅率也可达89.5%。但随后的一项涵盖多中心117例下肢动脉闭塞患者的研究指出,镁合金支架6个月通畅率远低于传统血管成形术(31.8%比58.0%),究其原因,可能是支架过早降解,导致支撑力不足,致使远期效果不理想。Erbel等将可降解镁合金支架应用于冠状动脉闭塞,并进行了前瞻性、多中心、非随机临床试验,该研究纳入63例患者,共植入71枚可降解镁支架,应用血管内超声及造影进行随访。结果显示支架远期通畅率低于预期,术后4个月,缺血所致的靶血管重构率为23.8%,1年后总体靶病变血管重构率为45%,可降解镁合金支架虽然在术后短期可获得与金属支架类似的观察结果,但长期效果尚不理想。该研究也进一步提出设想,延长支架降解周期,并且添加药物涂层可能会达到更好的效果。
  Biotronik公司在AMS基础之上完成设计优化,并在支架表面添加抗增殖药物——紫杉醇,推出新一代可降解镁合金药物涂层支架DREAMS1.0。与上一代支架相比,DREAMS1.0具有更强的机械性能,并降低了降解速度,可提供更长的力学支撑,与此同时,其表面可降解聚合物涂层中包含的抗增殖药物紫杉醇,可有效抑制内膜增生。2013年,Haude等首次发表了可降解镁合金药物涂层支架(DREAMS)用于人体的研究结果,包括46例患者的实验结果显示,与AMS相比DREAMS支架晚期管径丢失更少,6个月时靶病变血运重建率仅为4%(2/46),支架于6个月内基本完成降解,且未出现心源性死亡和支架血栓等严重不良事件。这一结果也进一步证明了可降解镁合金支架的巨大应用价值和潜力。
  在此基础上,Biotronik公司又研发了第二代药物涂层可降解镁合金支架(DREAMS2.0),并在支架表面装载抗增殖作用更强的雷帕霉素。与第一代相比,DREAMS2.0支架炎症反应更轻、内皮化速度更快,其临床试验(BIOSOLVE-Ⅱ)结果也证实了这一观点。共123例患者纳入统计,6个月时80%的患者可见正常血管舒缩功能,平均管腔丢失0.27 mm,新生内膜面积仅为0.08 mm2,靶病变血运重建率不足2%。12个月时随访结果与6个月时类似,平均管腔丢失增加不足0.05 mm,且无新发病变血管闭塞患者,整个随访过程中未发现任何支架内血栓患者。
  我国科研工作者也始终关注着生物可降解镁合金支架的研究与发展,中国科学院金属研究所科研人员将AZ31镁合金可降解支架植入家兔腹主动脉,结果显示支架于植入2个月内逐渐降解断裂,失去力学支撑性,4个月时完全被机体吸收,并指出延长其支撑时间是抑制血管晚期重塑的关键。Liu等使用APTES对镁支架进行表面改性,并在动物体内进行验证,结果显示其良好的生物相容性和抗血栓形成的优点。除此之外,镁合金成分的优化与配比也是研究的热点。目前国内外可降解镁合金支架研究大多围绕AZ31、WE43等商用镁合金,而商用镁合金的设计初衷是结构材料,其生物相容性较差,存在使用风险。鉴于此,我国上海交通大学团队致力于医用生物镁合金材料的设计与改进,自主研发出生物相容性好、强度高、均匀腐蚀的新型高性能医用镁合金Mg-Nd-Zn-Zr基合金系列(简称JDBM),一系列实验结果也显示出其良好的应用前景。
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  问题与展望
  回顾血管腔内支架治疗的历程,每一次技术的革新均建立在医学、生物学、材料学等学科的不断进步之上,而生物可降解材料便是引领血管腔内治疗第四次革命的关键所在。镁合金应用广泛且性能优异,是继钢铁、铝之后的第三大金属工程材料,有着绿色工程材料之称,而医用可降解镁合金材料更是早在二十世纪初便应用于临床。近年来,生物可降解镁合金支架发展迅速,作为一个具有重大学术意义和市场价值的新兴研究领域已经显示出良好的应用前景,但机遇往往隐藏在困境之中,目前急需解决的关键科学问题是支架的强度与韧性、降解速度以及生物安全性。除此之外,现有可降解镁支架临床资料仅限于小规模、简单血管病变,尚需大规模临床研究的验证,并与目前主流的DES进行有效性及安全性的比较;同时各部位血管管径及血流动力学不尽相同,对支架力学性能和降解速度要求可能不同,需要分类研究设计。此外,可降解高分子涂层材料的降解速率难以控制,因而无法实时调整药物的释放速率,而且高分子材料降解产物与血液的长期接触会增大引起炎症反应的风险,甚至导致晚期血栓的发生。这些都是制约可降解支架进一步发展的问题所在。
  相信随着对镁合金支架结构、金属元素组成、生物相容性、力学支撑性能、降解速率以及药理学等进行更加深入系统的研究,可降解镁合金支架将会越来越臻于完美。除此之外,细胞学及分子生物学的不断发展,加深了从分子及基因层面预防和治疗血管疾病的可能,这些新兴治疗方法可以与腔内支架治疗有机地结合起来,也会为可降解镁合金的发展带来无限的潜能。相信不久的将来,可降解镁合金支架一定会研发出更加喜人的成果,在血管疾病的治疗中,必将更好地发挥其应有的效力。
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